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Administración
de antioxidantes en la prevención de la enfermedad coronaria:
¿Cuándo, Cuánto y A quién?
Revisión
de los estudios epidemiológicos |
El
grado de citotoxicidad de la oLDL está relacionado con su cantidad de
peróxidos y otros productos tóxicos como el malondialdehido
Hipótesis
de la modificación oxidativa de la LDL en la arteriosclerosis
La noción de que los antioxidantes pueden ser
beneficiosos en la prevención de las patologías cardiovasculares, se
sustenta en la llamada hipótesis de la modificación oxidativa de la
LDL en la arteriosclerosis. En este proceso la LDL oxidada (oLDL)
juega el papel principal: ante una lesión mínima o una alteración
funcional de la pared endotelial, se produce una acumulación de moléculas
de LDL en el espacio subendotelia, y una generación de radicales
libres (RL) que oxidan los fosfolípidos y el colesterol
–integrantes de la gran molécula de la LDL. Esta LDL moderadamente
oxidada induce la expresión por parte del endotelio de una serie de
factores que estimulan la adherencia, activación y penetración de
los monocitos en el espacio subendotelial 1.
La acumulación de monocitos aumenta el grado de
oxidación de la LDL, transformándose en LDL altamente oxidada. Esta
oLDL ha sufrido importantes modificaciones físicas y químicas, las
que a su vez inducen propiedades biológicas en la molécula, tales
como:
•
fagocitosis por parte de los monocitos activados (macrófagos) que
la reconocen a través de receptores específicos
• citotoxicidad, inhibición del factor de relajación endotelial
u óxido nítrico (NO) y activación y generación de anticuerpos 2.
El título de estos anticuerpos demostró ser un predictor
independiente en la progresión de arteriosclerosis carotídea, de
acuerdo a estudios epidemiológicos 3.
El grado de citotoxicidad de la oLDL se halla en relación directa
con su contenido de peróxidos y otros productos como el
malondialdehido.
Argumentos
que sustentan la hipótesis
• los
anticuerpos contra la oLDL reaccionan con las lesiones arterioscleróticas,
pero no con los segmentos arteriales normales 4
• la LDL obtenida de lesiones arterioscleróticas humanas se
asemeja a la LDL que ha sido modificada por oxidación in vitro
• los pacientes con arteriosclerosis carotídea poseen niveles
plasmáticos elevados de autoanticuerpos contra la oLDL 5
• las concentraciones plasmáticas de oLDL inmunoreactiva son
mayores en aquellos pacientes que sufrieron un infarto agudo de
miocardio (IAM).
Estudios
epidemiológicos
Existen numerosos estudios que han examinado en qué
medida los antioxidantes pueden hacer variar en forma favorable la
curva de enfermedad coronaria en una población. Los estudios no son
siempre comparables debido a diferencias en sus diseños metodológicos.
Para tratar de simplificar esta diversidad, aquí se los agrupa en
cuatro tipos de estudios: retrospectivos, de corte o prevalencia,
prospectivos y aleatorios doble ciego.
Estudios
retrospectivos
Los estudios retrospectivos (case control studies),
son aquéllos en los que se hace el seguimiento de una determinada
población a lo largo del tiempo, y, dentro del subgrupo que desarrolló
el evento o fenómeno buscado (en este caso: angina de pecho o infarto
de miocardio) se analizan en forma retrospectiva determinados aspectos
clínicos o de laboratorio que presentaron en el primer contacto del
protocolo o control inicial. El ejemplo más común de este tipo de
estudio epidemiológico es aquél en el cual se enrola una población
en un período de tiempo o período de recolección y a cuyos
participantes se le extrae una muestra de plasma que es congelada y
archivada. A cada uno de estos individuos se les hace un seguimiento o
follow-up y a todos aquellos que desarrollaron el evento o fenómeno
buscado, se les analizan determinados parámetros (en este caso los
antioxidantes) en el plasma original, y se comparan los resultados con
los de un número similar de individuos en quienes no se manifestó.
Estudios
de corte o prevalencia
En este tipo de estudios (cross-sectional studies),
se enrola una población y se correlaciona un dato (ingesta de
antioxidantes, o niveles plasmáticos de antioxidantes) con el evento
a investigar. No existe evolución en el tiempo.
En la Tabla 1 se resumen estos estudios de
corte o prevalencia.
Tabla
1. Correlación entre niveles plasmáticos de antioxidantes y
riesgo de EC. Estudios de corte o prevalencia
| Estudio |
Participantes |
Métodos |
Resultados
(correlación inversa) |
| WHO/MONICA
6 |
1.652
adultos |
Niveles
en plasma de VE |
entre
muerte por EC y VE |
| University
of Edinburgh 7 |
110
casos de EC
394 controles |
Niveles
en plasma de VE, VC y BC |
entre
EC y VE |
| ARIC
8 |
4000
adultos
(45-65 años) |
Espesor
de la pared carotídea por Doppler Ingesta de AOX |
entre
VC y espesor de pared carotídea VE y espesor de pared carotídea
solamente en mujeres |
| Lituania
y Suecia 9, |
210
adultos |
Niveles
en plasma de licopeno, alfa-tocoferol, VE y lag-phase |
entre
BC, licopeno, alfa-tocoferol lag phase y muerte por EC |
| Johns
Hopkins University 10 |
25.802
adultos |
Niveles
en plasma de carotenoides y VE |
entre
bajos niveles séricos de carotenoides y riesgo de IAM |
| VE:
vitamina E; EC: enfermedad coronaria; BC:
beta-caroteno; VC: vitamina C; AOX:
antioxidantes |
Estudios
prospectivos
Los estudios de tipo prospectivo (cohort studies),
son aquéllos en los cuales la población enrolada se divide en
quintilos según una variable, y es observada durante un período de
tiempo en espera de la eventual aparición de un evento. En la
Tabla 2 se presentan cuatro trabajos, en los que la variable fué
la ingesta de vitaminas (baja o alta), y el evento fué el desarrollo
de enfermedad coronaria. En el primer quintilo se enrolaron los
participantes de menor ingesta de antioxidantes y en el quinto
quintilo los de mayor ingesta. Esta distribución fué realizada en
todos los estudios sobre la base de exhaustivos cuestionarios higiénico-dietéticos.
El valor del riesgo relativo (RR) del primer quintilo equivale a 1;
por lo tanto, si el quinto quintilo presenta un RR de 0.60%, significa
que existe una reducción del 40% en el riesgo de aparición del
evento.
Tabla
2. Correlación entre la ingesta de antioxidantes y el riesgo de
patología cardiovascular. Estudios prospectivos
| Estudio |
Participantes |
Métodos
riesgo relativo |
Resultados
(expresados en RR entre 5º y 1º quintilo) |
| Nurses’
Health Study 11 |
87.245
US enfermeras |
Ingesta
de VE dividida en quintilos |
RR
de 0.66% (38% menor) |
| Health
Professionals 12 |
39.910
hombres
de 40 a75 |
Ingesta
de VE y C dividida en quintilos |
RR
de 0.63% para VE |
| Iowa
Women’s Health Study 13 |
años
34.486
mujeres sanas postmenopáusicas
|
Ingesta
de VA, E, y C dividida en quintilos |
RR
de 0.38% para la VE |
| Studies
of the Elderly 14 |
11.178
personas mayores de 67 |
Ingesta
de VE y C dividida en quintilos |
RR
de 0.53% para la VE |
| VE:
vitamina E; EC: enfermedad coronaria; BC:
beta-caroteno; VC: vitamina C; AOX:
antioxidantes |
Estudios
aleatorios, prospectivos y doble ciego
Estos estudios representan los más completos
seguimientos epidemiológicos, así como los de mayor rigor científico
por su bajo margen de error. Uno de los primeros trabajos de este tipo
fue el estudio ATBC (Alpha tocopherol, Beta Carotene Cáncer
Prevention Trial) 15,
dirigido, esencialmente, hacia el cáncer de pulmón en fumadores crónicos.
Este trabajo también orientó otras líneas de investigación, una de
las cuales se refirió a la enfermedad coronaria, en la que se observó
que la vitamina E produjo un efecto beneficioso en dicha patología.
La diferencia no fue estadísticamente significativa en este aspecto
pero, teniendo en cuenta que se trataba de una población fumadora y
que la dosis de VE era baja (50 mg diarios), los resultados se
consideraron promisorios.
En estudios posteriores, que se describen a
continuación, se demostró que, para torcer la curva de riesgo de
enfermedad coronaria en la prevención, tanto primaria como
secundaria, de esta patología, se requieren dosis superiores a los
200 mg.
Estudio
de la Universidad de Hirosaki en Japón 16
Se enrolaron en este trabajo 161 personas sanas de
ambos sexos, entre 40 y 56 años. Se los dividió en un grupo placebo
(GP) y un grupo VE (GVE) de 100 mg diarios. Se realizaron,
semestralmente, controles clínicos de laboratorio y electrocardiográficos,
hasta completar un período de 6 años; 11 individuos fueron excluidos
en el curso del seguimiento. Un total de 7 personas dentro del GP
desarrollaron patología coronaria, mientras que en el GVE no se
produjo ningún caso (p<0.02).
Cholesterol
Lowering Atherosclerotic Study (CLAS) 17
Este estudio derivó 156 pacientes que habían sido
sometidos a cinecoronariografía y posterior cirugía de
revascularización miocárdica. Los participantes fueron divididos en
5 subgrupos en función del grado de ingesta diaria de vitamina E y de
vitamina C, a saber:
•
placebo
• más de 100 UI de VE
• menos de 100 UI de VE
• más de 250 UI de vitamina C
• menos de 250 UI de vitamina C
Al término de 2 años se efectuó una segunda cinecoronariografía, y
para evaluar las variaciones de calibre arterial se utilizó un
programa computarizado: las coronarias fueron segmentadas en forma
convencional, obteniéndose el promedio de obstrucción de las tres
mejores imágenes de cada segmento. Se consideraron como cambios
importantes los que variaron en más del 50%.
El grupo de pacientes que recibió una dosis de
vitamina E superior a las 100 UI, demostró menor progresión de
patología coronaria que los cuatro grupos restantes (p=0.01).
Es importante destacar que las lesiones que menos
progresaron fueron las pequeñas y moderadas, que son las principales
responsables del accidente de placa con producción de cuadros agudos
o inestables.
El
estudio CHAOS
El Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) 18,
analizó 2.000 pacientes con enfermedad coronaria comprobada por la clínica
y por coronariografía, divididos en un grupo placebo y un grupo
vitamina E; éste último recibió entre 400 y 800 mg diarios de VE
durante un período de un año. Comparado con el grupo placebo, el
grupo que recibió VE redujo en forma significativa la incidencia de
eventos cardiovasculares (p=0,015) y altamente significativa respecto
del infarto de miocardio (p=0,0001). En relación con la incidencia de
muerte por IAM, las diferencias no fueron significativas.
¿Cuál
es la dosis adecuada de vitamina E en la prevención de las patologías
cardiovasculares?
Como ya se destacó en la introducción de este artículo,
la modificación oxidativa de la proteína de baja densidad (LDL), es
considerada como un mecanismo inicial en la formación de la placa
ateromatosa. Asimismo, el alfa-tocoferol, o VE, constituye el
antioxidante lipofílico predominante en la LDL. Los trabajos aquí
presentados han evidenciado la efectividad de los antioxidantes,
particularmente la VE, en la prevención de las patologías
cardiovasculares de origen arteriosclerótico.
Los resultados de estudios anteriores sugieren que,
para obtener una prolongación significativa del tiempo de oxidación
del LDL (lag phase), se requieren dosis diarias de 400 UI de VE
durante 8 semanas. Aparentemente, por debajo de esta cantidad no se
lograron efectos importantes sobre la protección de la LDL.
Recientemente Fuller y col. 19,
evaluaron el efecto de dosis progresivas de VE (400, 800 y 1200 UI/día),
sobre la oxidación catalizada por cobre de la LDL durante 8 semanas.
Cada uno de los tres grupos estaba constituido por ocho personas
distribuidas en forma aleatoria. Se obtuvieron muestras de sangre en
condiciones basales y al término del tratamiento. En ellas se
determinó:
•
perfil lipídico
• nivel plasmático de VE, vitamina C y beta-caroteno
• oxidación de la LDL, medida por la cantidad de dienos
conjugados y el malondialdehido, ambos productos de la peroxidación
lipídica.
No hubo diferencias significativas en los tres grupos referentes a
edad, sexo, superficie corporal, perfil lipídico, tiempo de oxidación
de la LDL y estado antioxidante.
En la Tabla 3 se detallan las variaciones de
los valores de concentración de la VE en la LDL y del tiempo de
oxidación de la LDL según las distintas dosis de VE.
Se puede observar un aumento progresivo de la
concentración de VE en la LDL, y esta variación redunda en un mayor
grado de protección de la lipoproteína, lo cual es expresado por la
prolongación del tiempo de oxidación del LDL o lag phase. Cabe
destacar, sin embargo, que las grandes variaciones en el error estándar
de la media para los valores de la concentración de VE en la LDL no
permiten obtener diferencias estadísticamente significativas.
Tabla
3. Variaciones entre el valor basal y a las 8 semanas en los
valores de concentración de la VE en la LDL y del tiempo de oxidación
de la LDL según las distintas dosis de VE
|
Dosis
diaria de VE
|
| |
400
UI |
1200
UI |
800
UI |
| |
Basal |
Final |
Basal |
Final |
Basal |
Final |
Concentración
de VE
en la LDL (nmol/mg prot.) |
8±1 |
14±4 |
7.3±3 |
18±12 |
8±3 |
22±12 |
Tiempo
de oxidación
de la LDL (minutos) |
83±7 |
104±19 |
89±13 |
143±66 |
81±10 |
139±35 |
Para el tiempo de oxidación de la LDL las diferencias entre 400, 800
y 1200 UI, en cambio, fueron estadísticamente significativas. Estos
valores, extrapolados en porcentaje, se esquematizan en la Figura 1.
 |
Figura
1
Incremento porcentual respecto de los valores basales de la
concentración de la VE (CVE) en la LDL y del tiempo de
oxidación de la LDL ante 400, 800 y 1200 UI de VE. |
Las conclusiones de esta investigación, así como las de los estudios
epidemiológicos, expresan que dosis de entre 100 y 400 UI de VE
diaria serían efectivas para reducir la incidencia de enfermedad
coronaria en sujetos sanos. En personas que han tenido un evento mayor
de patología coronaria (IAM, cirugía de revascularización,
angioplastia o síntomas de enfermedad coronaria), se requieren dosis
que reduzcan el tiempo de oxidación del la LDL en forma efectiva.
Estas dosis oscilarían entre 400 y 1000 mg de VE diarias.
Palabras
clave: antioxidantes, arteriosclerosis, carotenoides,
enfermedad coronaria, infarto de miocardio, LDL, lipoperoxidación,
vitamina E, vitamina C
Key
words: antioxidants, carotenoids, coronary heart disease, lipid
peroxidation, LDL, myocardial infarction, vitamin E, vitamin C
|
Resumen
De acuerdo con la hipótesis oxidativa de la arteriosclerosis,
el LDL oxidado juega un papel clave. Una mínima lesión orgánica
o funcional del endotelio, permite la acumulación de LDL que
ingresa al espacio subendotelial generando radicales libres
que producen un estado de oxidación mínima en la LDL. En
varias etapas se transforma en LDL altamente oxidado (oLDL),
que presenta importantes cambios fisicoquímicos que estimulan
a los monocitos y llevan a la formación de células
espumosas. Cinco estudios de corte o prevalencia que abarcan
poblaciones entre 200 y 2000 participantes mostraron una
correlación inversa entre los niveles plasmáticos de
antioxidantes y el riesgo de enfermedad coronaria o muerte por
infarto de miocardio. Cuatro estudios prospectivos, también
con grandes grupos poblacionales, mostraron un riesgo relativo
entre 0.35 y 0.65 en los sujetos con alta ingesta de
antioxidantes comparados con los de menor quintilo.
Finalmente, tres estudios doble ciego aleatorios confirman el
beneficio de la suplementación con antioxidantes,
particularmente la vitamina E. Se discute en este artículo la
dosis adecuada de vitamina E, en la prevención de patología
coronaria.
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